老年认知障碍标志物检测
了解阿尔兹海默病
阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经系统退行性疾病，通常隐匿起病，缓慢进展，早期不易察觉，作为最常见的痴呆类型，患者主要表现为逐渐进展的记忆力下降、语言和视空间障碍，日常生活能力下降，伴有精神、行为症状。
我国目前有AD患者约983万，60岁以上轻度认知损害人群患病率为15.5%，患者人数达3877万例，是导致我国人群死亡的第五大原因。AD是由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果。AD临床表现发生15到20年之前，在出现临床表现前，人体脑内神经生物标志物已经发生改变，例如Aβ蛋白的沉积和Tau蛋白病理学累积，通过质谱技术进行检测，早期发现、及时治疗，有望延缓病情的严重程度，否则会导致病情加重失控，直至死亡。因此在临床表现前的黄金时间介入诊疗干预，检测时间窗口前移就显得至关重要。
图1：AD整体病程（一图读懂|AD，立防立治，无问早晚）
01、质谱检测技术介绍
神经标志物血液检测一直是临床诊断领域难点之一。受到血脑屏障的限制，许多颅脑相关神经标志物仅能通过脑脊液实现有效检测，难以有效普及。血液生物标志物检测方法侵入性低，易于采集，且生物标志物浓度较为均一稳定，是一种理想的检测样本。然而，神经生物标志物在穿过血脑屏障进入血液循环后，浓度显著下降（尤其是临床前期和轻度认知障碍期，标志物丰度较低），需要超过传统检测技术灵敏度的新型检测平台支持，才真正有可能在临床领域有效应用。质谱检测技术由于检测灵敏度比传统检测灵敏度高，可以实现fg/mL检测下限，并且还有准确率高等优势，能够更早期识别和筛选风险人群，全面覆盖AD血液生物标志物的检测需求。
质谱是指利用电磁场将样品分子离子化，根据离子质荷比（质量-电荷比）的差异进行分离，通过检测离子的强度与质荷比关系，以图谱形式展现样品成分及其相对含量以实现超高灵敏度定量分析的检测技术。
基于质谱检测技术的AD血液生物标志物检测已开始在临床应用领域崭露头角，质谱检测技术超高的检测灵敏度性能给临床AD诊断和筛查提供了真正的可能性。
02、AD血液标志物检测
目前国内外关于体液生物标志物的诊断主要根据NIA-AA标准，最新的研究框架A-T-N（IVS）框架用核心生物标志物的生物分期方案，Aβ淀粉样蛋白和磷酸化Tau蛋白为AD核心生物标志物，如Aβ42/Aβ40、P-tau181和P-tau217，这几个指标通过目前质谱检测技术，仅检测血液生物标志物就可以看到脑内异常变化，配合APOE基因筛查，能够实现AD早期筛查及辅助诊断，预测AD疾病进展、对认知障碍人群进行危险分层提供AD治疗指导和疗效评估。
图3：A-T-N（IVS）框架
多个血液标志物联合检测是未来AD诊断的发展方向。AD的发生发展是一个极其复杂的过程，涉及神经、血液、免疫及肠道微生态等多个系统，其病因十分复杂，存在多种假说，包括Aβ蛋白级联假说、tau蛋白过度磷酸化假说、神经炎症假说、胆碱能假说以及金属离子紊乱假说等。单一生物标志物难以描述AD的全部病理过程，大量研究认为多个血液标志物的联合检测在保持良好的灵敏度和特异性的情况下，可显著提高AD的诊断效能，减少误诊率。
ApoEε4是AD的风险基因
多版AD诊断指南推荐ApoE基因分型可用于AD患者危险分层，助力AD辅助诊断。对具有明确家族史的病例、早发型病例、特殊临床表型和具有风险因素（如三高、心血管疾病、长期吸烟等）的病例，根据临床表型对候选基因进行筛查有助于提高AD检出率。
Aβ42/Aβ40、P-tau217和P-tau181直接反映AD病理改变
脑组织中Aβ蛋白沉积形成淀粉样斑块和tau蛋白过度磷酸化是AD的主要病理特征，目前已被纳入国内国外多版AD诊疗指南中，例：2023NIA-AA ATN（IVS）框架、《AD源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》和《前驱期AD的建议筛查中国专家共识（2023年版）》等。
联合血浆P-tau217、P-tau181、Aβ42/Aβ40和APOE基因型检测
有临床研究证明，与单指标检测相比，联合血浆P-tau181、Aβ42/Aβ40、P-tau217和APOE基因型检测，大幅提高临床诊断且血浆生物标志物阳性患者，携带ApoEε4等位基因的可能性更高。
通过对中国人群的10年随访研究证明，联合血浆Aβ42/Aβ40、P-tau217、P-tau181、和APOE基因分型及其他标志物检测，可以准确区分临床前AD患者和健康对照组，且有助于在中国人群中预测临床发病前8年的AD患者。
联合评估
临床及研究表明，AD的临床诊断耗时繁琐，需要结合临床评估、心理测试、影像学检查、实验室检查等，以排除其他神经系统疾病。因此，建立更快、更简单的诊断策略，才能在病程的早期阶段做到早筛、早诊、早干预。
目前，AD诊断的三个主要进展包括：血液生物标志物分析、多基因风险评分和非侵入性技术。根据目前已发表的各项研究表明，搭建一套含有“血液生物标志物分析与基因风险评估”的联检体系具有很高的临床价值及社会价值。
关于多指标的联合评估，瑞典隆德大学的Oscar Hansson教授及其合作团队近日发表重要成果：他们将血浆中p-tau蛋白水平、认知测试与ApoE基因型组合起来，实现无创、准确地预测4年内进展为AD概率，准确性超90%。
AD患者给家庭都带来了巨大的心理和经济压力，准确预测临床前AD的早期阶段对预防和治疗策略具有重要意义。通过超敏质谱检测技术检测AD血液生物标志物，建立血液中P-Tau217、P-Tau181、ApoE基因分型、Aβ42/Aβ40与MRI及记忆和决策功能等其他辅助检查方法联合检测，有效早期预测发病风险，提高AD早期诊断的准确，让临床医生早期采取介入治疗，帮助有效延缓AD进展及并发症相关死亡的发生，让患者拥有幸福的晚年生活。
