帕金森病始于肠道！肠源性α-Syn和Tau蛋白或是帕金森和阿尔茨海默病早期诊断新策略

　　帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）作为两种最常见的神经退行性疾病，其病理特征分别为α-突触核蛋白（α-Syn）和Tau蛋白的异常聚集。研究发现，在脑中出现α-Syn和Tau蛋白聚集之前，已在患者肠道中检测到了这两种聚集体的存在。Braak假说认为，错误折叠的α-Syn聚集可能最早开始于肠神经系统（ENS），并通过迷走神经进行跨突触传播。近年来，通过在肠道外源性注射α-Syn诱导帕金森病部分验证了这一假说，但由于缺乏良好的疾病动物模型，因此肠道源性聚集体形成、传播过程和机制仍不清楚。

　　近日，深圳理工大学叶克强教授与空军军医大学武胜昔教授/项捷研究员团队在Cell子刊Neuron 上发表题为“Gut-induced Alpha-synuclein and Tau Propagation Initiates Parkinson's and Alzheimer's Diseases Co-Pathology and Behavior Impairments”的研究，详细描述了肠道源性α-Syn和Tau蛋白自发性聚集并播散至脑内的过程，证实了肠道α-Syn和Tau蛋白在PD和AD发病中的重要作用。

　　研究人员建立了SYN103+/-或TAU368+/-以及SYN103+/- TAU368+/-基因小鼠模型，并利用四环素进行诱导。通过免疫荧光共染，他们首先在ENS中观察到α-Syn N103和Tau N368的表达和聚集，并导致肠道活动能力减弱。随后，他们对小鼠脑切片进行共染，发现这些聚集体出现在脑内迷走神经背核、孤束核等脑区中儿茶酚胺类、乙酰胆碱能神经元中，使得多巴胺能神经元死亡，并引起不同程度的运动障碍和认知功能障碍 。值得注意的是，比起单一的α-Syn或Tau蛋白，当两者形成复合物时，会在大脑中扩散得更广更快，并导致更多的神经元丢失。当迷走神经切断后，脑内α-Syn N103和Tau N368的聚集减少，表明迷走神经在α-Syn和Tau蛋白从ENS传播到大脑中发挥着关键作用。此外，研究人员开发了一种突触核蛋白聚集体探针18F-F0502B，在活体和离体条件下，均能检测到α-Syn聚集物首先在肠道中形成并向大脑的传播过程。

　　本研究首次建立了肠道诱导的α-Syn和tau蛋白共病模型，揭示了α-Syn和tau蛋白可从肠道由迷走神经传播至大脑，触发PD和AD的共病病理和行为障碍。探针监测的结果表明肠道α-Syn的聚集可能是帕金森病发病机制中的前驱症状，提示对肠道源性的α-Syn监测可能是有效的早期诊断策略。

　　原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.08.003