Nature｜肠道-生殖细胞轴——父亲肠道菌群失调，影响后代健康

　　近日，欧洲分子生物学实验室（EMBL）Jamie A. Hackett团队在Nature杂志上发表了题为Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness的文章。该研究表明，雄性小鼠肠道微生物组的失调可能会通过肠-生殖细胞系轴影响睾丸和精子以及雌性的胎盘功能，从而影响后代健康状况，增加后代出现低出生体重、严重生长限制和早逝的风险。

　　首先，作者使用非吸收性抗生素（nABX）在雄性小鼠中建立了肠道微生物组失调诱导模型。16S扩增子测序结果表明，6周低剂量的nABX会造成雄鼠肠道微生物组的多样性、丰富度显著下降，但是这种变化是可逆的，在停止nABX用药8周后逐渐恢复。此外，6周nABX诱导的肠道微生物组失调对雄鼠的体重、生育力和生存均没有造成显著影响。接着，作者评估了雄鼠肠道微生物组失调对后代的健康影响，其将使用nABX处理的雄鼠与未经过nABX处理的雌鼠进行性交配，并对F1代表型进行评定。结果显示，与对照组雄鼠后代相比，nABX雄鼠的后代出生体重显著降低，部分小鼠发育生长严重受限，并且早逝风险更高。

　　作者还使用了另一种抗生素组合以及泻药聚乙二醇（PEG）进行了相同的实验。结果表明，上述两种药物造成的父亲肠道微生物组失调也会导致后代体重降低，以及严重生长受限（SGR）和早逝风险增加。父亲肠道微生物组失调会增加后代出现发育障碍和过早死亡的风险（图1）。随后，作者研究了父亲肠道微生物组恢复平衡是否可以挽救后代的表型效应。结果表明，父系肠道微生物组失调对后代造成的影响是可逆的，会随着父系肠道微生物组的恢复和生精周期（约5周）而逆转。

　　进一步作者探究了这种健康影响的代际传播方式。作者发现，雄鼠的nABX处理并不会对雌鼠肠道微生物组以及后代或精液微生物组产生显著影响，表明父系肠道微生物组不会传播给母鼠或后代。并且，后代表型与自身的微生物组无关，而与父系肠道微生物组有关。接着，作者利用体外受精（IVF）的方式探究了后代表型变化是否是由父系配子造成的。结果表明肠道微生物组失调的父系诱导的后代表型与精子和共质分子（copurifying molecules）传播有关。

　　上述结果促使作者进一步研究了急性肠道微生物组失调引起的父系生殖系统的生理变化。作者发现，使用nABX处理6周的雄鼠睾丸重量降低、精小管结构异常，并且异常睾丸小管（testis tubules）数量明显增加，说明睾丸生理机能会受到肠道微生物组失调的影响。

　　接着，作者对睾丸样本进行了非靶向代谢组、转录组检测。分析结果表明，肠道微生物组失调会影响睾丸环境，造成代谢物谱、生理和激素水平的变化，如与脂肪酸和大麻素相关物质（与生殖细胞功能相关）显著富集于肠道微生物组失调组，与生殖紧密相关的Leptin基因（瘦素基因）表达水平发生显著变化。进一步实验证明，瘦素是肠道-生殖细胞轴中的重要信号成分。此外，作者还对精子进行了分析，结果显示精子中microRNA会因nABX引起的肠道微生物组失调而发生改变。

　　最后，作者探究了精子影响后代表型的潜在机制。首先作者比较了E13.5（约处于妊娠中期），经nABX处理的雄性后代胚胎和对照组胚胎的转录组数据，结果显示，两者之间不存在显著差异。进一步比较了独立交配产生的胎盘在E13.5和E18.5（成熟胎盘），结果表明，其会根据父系肠道微生物组的状态分群聚集。作者还对E18.5时期成熟胎盘重量：胚胎重量比率进行了计算，结果显示，nABX处理组与对照组存在显著差异，且这一差异与胎盘重量显著减少相关。上述结果表明，父系肠道微生物组的失调可能会对胎盘发育产生重要影响。

　　因此，作者进一步对E18.5的成熟胎盘进行了转录组分析。结果显示，差异表达基因（DEG）中涉及了多个与胎盘发育紧密相关的因子，如Hand1和Syna，表明胎盘发育受损。排名前10的DEG中涉及多个人类胎盘功能不全疾病的临床标志物，如先兆子痫疾病的标志基因Plgf。作者还检查了胎盘结构，发现nABX处理组的胎盘迷路区显著减少，而这是造成胎盘疾病的常见根本原因。另外，作者还检测了胎盘生长因子（PLGF）激素的水平，PLGF激素较低是人类先兆子痫的主要诊断标志物。结果发现，nABX处理组的雄性后代胎盘中的PLGF水平显著降低。上述结果表明，胎盘缺陷可能是父亲肠道微生物组失调影响后代健康的关键环节。

　　综上，该研究通过小鼠实验证明了父亲肠道微生物组与后代健康密切相关，并证明了肠道-生殖细胞系轴的存在和重要性。该研究对理解父亲对后代健康的影响具有重要意义，并为减少不良妊娠提供了新方向。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1038/s41586-024-07336-w