肠道里的“智慧”：肠道微生物群如何影响你的神经健康？

　　成年人的肠道内栖息着丰富多样的微生物，这些微生物被统称为肠道微生物群，它们与宿主之间建立了紧密的共生关系。近年来，肠道微生物群在调节宿主神经功能和中枢神经系统（CNS）相关行为中的关键作用引起了广泛关注。基于ASD（孤独症谱系障碍）患者群体的研究显示，肠道微生物群失调与疾病症状密切相关，而益生菌则被证实能缓解这些症状。本次我们将从三个通路方向，介绍肠道微生物如何调节神经活动的机制。

健康对照和孤独症中的微生物群-肠-脑轴

　　神经通路

　　神经通路是肠道与大脑的直接桥梁，核心构成包括迷走神经和肠神经系统（ENS）。迷走神经从脑干延伸并支配内脏，成为肠道微生物群影响大脑最为迅速和直接的途径。

　　迷走神经由成对的传入和传出神经元构成，确保信息在肠道与大脑间实现定向传输。研究表明，某些益生菌通过迷走神经与大脑交流，进而调节中枢神经系统相关行为。例如，鼠李糖乳杆菌JB1对焦虑与抑郁行为的改善效果在迷走神经被切断后被抑制。同样，罗伊氏乳杆菌对ASD相关行为和催产素信号通路的调节也依赖于迷走神经。值得注意的是，迷走神经中约90%的纤维为传入性，其在肠道信号感知中发挥着关键作用。这些传入纤维终止于肌肉层和肠粘膜，感知机械刺激以及可能受肠道菌群影响的化学刺激，如神经递质、激素和细胞因子。

　　肠神经系统（ENS）作为自主神经系统的关键部分，主导着胃肠道的转运和分泌等功能。尽管ENS多数神经元独立于中枢神经系统（CNS）运作，但两者通过交感神经和迷走神经实现信息交流。肠道微生物群通过释放如短链脂肪酸(SCFA)、神经递质和多糖等化学信号，调节ENS的活动和功能，例如微生物群诱导的芳烃受体(AHR)在肠道神经元中的表达能影响肠道蠕动。进一步的研究表明，肠道微生物群能影响ENS的解剖学结构，如无菌(GF)小鼠的ENS发育不成熟，但可通过微生物群的定植恢复正常。

　　神经免疫通路

　　免疫系统、肠道微生物群以及中枢神经系统之间存在着密切的相互调节作用。肠道微生物群已被证实是肠道、全身及中枢神经系统内免疫细胞功能的重要调解者。

　　小胶质细胞，作为中枢神经系统（CNS）的一类巨噬细胞，负责维护神经元网络并修复损伤，其活动可受到肠道微生物群的影响。例如，GF小鼠有小胶质细胞发育不成熟和形态异常的现象，且对感染的反应减弱，这些缺陷可以通过重新定植复杂的微生物群或使用短链脂肪酸（SCFA）来逆转。此外，肠道微生物群对小胶质细胞的调节作用具有时间和性别特异性。色氨酸的微生物代谢物还能通过激活星形胶质细胞的芳烃受体来调节中枢神经系统内的炎症。

　　肠道微生物群还参与肠道和外周免疫细胞与大脑之间的交流。在GF小鼠的肠道黏膜免疫反应中，前B细胞和调节性T细胞的数量明显减少，当GF小鼠被分段丝状细菌定植后，肠固有层中Th17细胞的分化被显著促进，表明共生微生物在塑造特定粘膜免疫细胞亚群特征中的重要作用。此外，肠道免疫细胞可直接影响大脑的神经活动，它们或通过直接穿透血脑屏障（BBB），或通过与传入纤维和肠神经连接间接影响大脑。

　　肠道微生物群还通过循环细胞因子与中枢神经系统进行交流，这体现在外周免疫反应中。例如，婴儿双歧杆菌能够纠正肠易激综合征患者外周血单核细胞释放的白细胞介素(IL)-10/IL-12水平的失衡；这是一种由多种益生菌组成的混合物，包括双歧双歧杆菌A218、链状双歧杆菌A302、长双歧杆菌A101和植物乳杆菌A87，能够降低腹膜透析患者血清中TNF-α、IL-5和IL-6的水平，并提升IL-10的水平；部分细胞因子可直接穿越BBB，改变中枢神经系统的炎症状态；大脑中IL-6水平的升高会破坏兴奋性/抑制性突触传递的平衡，并引发类似自闭症的行为。TNF-α作为一种促炎细胞因子，在神经发育过程中会增加神经回路的局部连接，并可能导致癫痫风险的增加。进一步研究表明，肠道微生物群还会影响血脑屏障的发育和完整性，BBB完整性的损伤会增加大脑对循环系统中病原体和微生物产物的敏感性。

　　化学信号通路

　　肠道微生物群通过释放多种化学信号，如短链脂肪酸（SCFAs）、5-羟色胺（5-HT）、胆汁酸和γ-氨基丁酸（GABA），直接或间接地调节宿主中枢神经系统（CNS）的稳态。这些化学分子能够穿越肠上皮屏障和血脑屏障（BBB），直接影响大脑功能。此外，它们还通过与肠道内分泌细胞的互动，间接地在肠道与大脑之间传递信号。

　　SCFAs是由肠道微生物群发酵膳食纤维产生的脂质，它们在微生物群-肠-脑交流中扮演关键角色。由于BBB中大量表达的单羧酸转运蛋白，SCFAs能够穿越BBB并影响神经过程。在大脑中，SCFAs不仅作为G蛋白偶联受体的内源性配体发挥作用，还通过抑制组蛋白去乙酰化酶来调控基因表达。尽管大脑直接吸收的SCFAs数量有限，但它们通过减少全身炎症、调节神经炎症相关的小胶质细胞激活，以及影响神经免疫途径来间接影响大脑功能。SCFAs还能改善肠上皮屏障，减少病原菌和代谢物进入外周血，进而减轻全身炎症，并可能与肠内分泌通路和迷走神经通路相互作用，促进微生物群-肠-脑之间的交流。

　　5-HT是一种重要的神经递质，在CNS和外周神经系统中发挥多种作用。肠道中的5-HT主要由肠嗜铬细胞产生，并受到肠道微生物群的调控。肠道来源的5-HT在调节胃肠道生理功能中扮演重要角色，但其对CNS功能的具体影响尚不清楚。鉴于5-HT在肠道粘膜免疫中的双重作用（促炎和抗炎），其对全身炎症和CNS的影响有待进一步研究。

　　除了调节宿主神经递质的产生外，肠道微生物还能自行合成神经递质。例如，拟杆菌、乳杆菌、双歧杆菌和副拟杆菌等肠道微生物已被证实能够产生GABA，这是一种主要的抑制性神经递质。这些微生物产生的GABA可能通过肠内分泌通路和神经免疫通路参与肠脑连接，并在CNS中发挥抑制性神经递质的作用。

　　结语：

　　随着不断深入研究，越来越多的证据指向肠道菌群在塑造神经发育中的关键作用。它们不仅可以直接通过迷走神经信号传导影响大脑，还能间接借助免疫反应和神经活性物质来调节宿主代谢，进而促进神经系统的健康发育。展望未来，微生物组和神经科学领域亟待整合前沿技术资源，共同开发针对微生物群-肠-脑轴关联疾病的安全有效的治疗方案。

　　参考文献：Y. Yu and F. Zhao, Microbiota-gut-brain axis in autism spectrum disorder, Journal of Genetics and Genomics, https://doi.org/10.1016/j.jgg.2021.07.001