首都医科大重磅Cell Metab (IF=29) | 肠菌代谢物LPC或为改善阿尔茨海默病带来新希望

　　阿尔茨海默病（AD）是一种无法治愈的神经退行性疾病。当前，关于AD发病机制的最为广泛接受的是淀粉样蛋白级联假说，它指出大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成与清除失衡是引发神经元退化和痴呆进程的起始因素。因此，清除大脑中积聚的Aβ是目前的主要治疗手段，例如，Aβ靶向疗法在散发性AD的治疗中显示出效果。然而，当涉及到改变症状性AD的疾病进程时，Aβ靶向免疫疗法的效用似乎有限或并不明显。鉴于AD治疗方法有限，探索新的病理生理机制显得尤为重要。

　　2024年11月6日，首都医科大学张晨教授、王伟教授、刘希成教授团队在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer’s disease pathology via suppressing ferroptosis”的研究论文，揭示了菌群-肠-脑轴在阿尔茨海默病（AD）病理中的重要作用。卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）代谢产物溶血磷脂酰胆碱（LPC），可通过抑制铁死亡降低Aβ负荷并改善认知障碍。该研究识别了一条由卵形拟杆菌触发的调控AD病理的途径，并表明使用单一肠菌、代谢产物或小分子化合物可能为AD的预防和治疗提供新途径。

　　肠道微生物群与AD的病理生理机制有关。多项研究表明，AD小鼠模型和AD患者存在肠道微生物菌群失调，丰度和多样性显著不同于野生型（WT）小鼠和对照组。无菌淀粉样变性转基因小鼠或经过抗生素处理的AD模型小鼠均显著减少了Aβ斑块沉积，而淀粉样变性模型小鼠微生物群转移则增加脑Aβ病理。

　　在本研究中，研究人员建立了5xFAD小鼠模型，经过抗生素处理后，能显著减少其海马Aβ斑块负荷，并改善学习和记忆障碍。将5xFAD小鼠的微生物群替换为WT小鼠的粪便微生物群，也同样减少了Aβ沉积。在肠道微生物群的组成和多样性上，5xFAD小鼠与WT小鼠的β多样性上存在显著差异，特别是Bacteroides和Clostridium的相对丰度不同。进一步分析显示，Clostridium 的存在会降低Bacteroides 的丰度，而特定的Clostridium 可能在AD发病机制中发挥作用，Bacteroides则具有保护作用。

　　接着，研究人员挑选出对减少Aβ斑块的影响最显著的Bacteroides ovatus，评估其对AD各个阶段的治疗潜力。实验结果显示，Bacteroides ovatus 能够有效消除不同疾病阶段的AD小鼠大脑和各种AD小鼠模型中的Aβ负荷，并改善认知能力和神经元功能，使神经胶质增生和髓鞘变性有所减少。

　　肠道微生物利用其代谢产物通过肠-脑轴调节大脑功能。研究发现5xFAD小鼠和WT小鼠的血清代谢物组成有明显差异，特别是溶血卵磷脂家族成员。他们进一步假设肠道细菌丰度与溶血卵磷脂代谢物水平相关，并发现5xFAD小鼠中Bacteroides 与溶血卵磷脂代谢物水平正相关，Clostridium 则负相关。此外，5xFAD小鼠血清中LPC和磷脂酰胆碱（PC）水平降低，但通过Bacteroides ovatus 或抗生素处理可以恢复。进一步的LPC治疗显示，LPC降低了5xFAD小鼠的Aβ负荷，改善了其认知功能，减少神经胶质增生，并促进髓鞘形成和修复。

　　根据最近的实验证据，PC摄入量与低痴呆风险及较好的认知能力相关。然而，通过腹腔注射PC并未减少AD模型小鼠的Aβ斑块。但口服Bacteroides ovatus 与PC结合能显著减少5xFAD小鼠海马区的Aβ斑块。进一步研究发现，这种效果依赖于Bacteroides ovatus 的活性，且其产生的磷脂酶A2（PLA2）能将PC水解为LPC，从而减少Aβ斑块。在5xFAD小鼠中补充含有大肠杆菌表达的Bacteroides ovatus PLA2也显示出类似效果，降低了Aβ斑块负荷，同时改变了血清PC和LPC水平。这些结果表明，Bacteroides ovatus 及其PLA2在调节PC代谢和减少Aβ积累中起关键作用。

　　接下来，研究人员探索了LPC对AD发展影响的机制。通过单细胞RNA测序，他们发现LPC处理降低了5xFAD小鼠神经元中与铁死亡和神经退行性变相关的基因表达。进一步实验表明，LPC和铁死亡抑制剂liproxstatin-1（Lip-1）均能减少5xFAD小鼠的Aβ斑块载量并改善学习和记忆障碍。LPC还降低了ROS和脂质过氧化水平，逆转了线粒体结构和面积的变化，这些变化是铁死亡的特征。机制研究表明，LPC通过GPR119受体调节NRF2-ACSL4轴，抑制铁死亡相关脂质过氧化，从而减少Aβ沉积和改善AD病理。GPR119的临床阶段激动剂APD668也显示出类似效果，表明GPR119激活是减少脑Aβ沉积和缓解AD症状的潜在策略。

　　综上所述，本研究揭示了肠道菌群在神经系统疾病如AD中的关键作用，肠道微生物群的失调可能促进AD进展。此外，PC的作用依赖于Bacteroides ovatus，其代谢物LPC作为一种活性物质通过Bacteroides-LPC-GPR119-铁死亡信号轴改善Aβ积累、突触功能障碍等症状，基于该轴的靶点干预措施具有治疗AD的潜力，这为理解AD的发病机制以及寻找新的治疗方法提供了重要线索。

　　原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.006