BMAA：一种导致阿尔茨海默病、帕金森等神经退行性疾病的神经毒素近在咫尺！

　　阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）作为患病率最高的两种神经退行性疾病，为病人和家属带来巨大痛苦。神经退行性疾病是一类大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状态，它会随着时间的推移而不断恶化，神经元细胞一般不会再生，过度的损害往往无法逆转，最终导致认知或行为功能障碍。

　　神经退行性疾病的致病因素复杂多样。近年来，一种主要由蓝藻产生的非蛋白氨基酸被视为危险的环境致病因素，β-甲氨基-L-丙氨酸（β-N-methylamino-L-alanine，BMAA）具有神经毒性并会在生物体内富集，因其与AD、PD以及肌萎缩侧索硬化症（ASL）等神经退行性疾病的潜在关联而备受关注。

　　BMAA的来源与传播

　　1967年，科学家们首次在苏铁种子中发现了BMAA。此后，BMAA被发现于世界各地的蓝藻中广泛存在，其浓度有时甚至高达毫克每克干重。人类主要通过食物链，特别是食用水产品，积累BMAA毒素。全球范围内，滤食性贝类、甲壳类动物和部分鱼类生物体内均检出BMAA。

　　在武汉东湖蓝细菌水华暴发期间，微囊藻细胞和鱼体内BMAA含量分别为0.04和0.32 μg·g-1；在我国太湖的贡湖湾，不同营养级的蓝藻、软体动物、甲壳类动物和各种鱼类中的BMAA的平均含量分别为4.12、3.21、3.76和6.05 μg·g-1，这些结果均说明了在水生生态系统中，BMAA可沿食物网向高营养级生物传递并富集，表现出生物放大的作用，其中海洋环境中的生物放大作用更为显著。这可能导致人类通过食用水产品积累毒素，进而对健康构成威胁。

　　BMAA与神经退行性疾病

　　早在2003年，一项对太平洋关岛的生态研究发现，当地居民肌萎缩侧索硬化症与帕金森病-痴呆复合体（ALS/PDC）的患病率是已知正常人群的50-100倍，而且在患者的脑组织样本中检出了BMAA。有假说认为，当地居民可能因食用被BMAA污染的苏铁籽粉以及苏铁食性蝙蝠，体内积累了大量的BMAA毒素，从而导致ALS/PDC的发病。同样的，在日本纪伊半岛和新几内亚西部，当地有苏铁衍生产品的饮食习惯，也存在ALS/PDC的高发生率。

　　为了进一步证实BMAA诱导神经退行性疾病假说，科学家们通过建立多个动物模型实验，结果发现，高剂量的BMAA暴露会导致个体出现运动功能性障碍和神经生理损伤。（以下为部分机制研究实验统计表格，放大查看。来自https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9781992/table/microorganisms-10-02418-t001/）

　　BMAA神经毒性的作用机制

　　兴奋性毒性机制被认为是诱发神经退行性疾病的主要原因。突触后谷氨酸受体（尤其是NMDA受体）的过度激活导致兴奋毒性，长期的谷氨酸增加可引起神经元过度放电，胞内钙离子水平急剧上升，进而诱发神经毒性作用，使得神经元死亡。研究表明，BMAA能竞争性地与神经细胞膜上的多种谷氨酸受体结合，导致神经元细胞过度刺激而受损，这通常被认为是BMAA毒性的主要机制。

　　氧化应激机制也是神经退行性疾病的发病中重要的一环。在ALS动物模型和患者生物样本中，氧化应激水平显著改变，包括谷胱甘肽稳态失衡、抗氧化反应元件（如Nrf2）功能失调等。这些变化促进了TDP-43等RNA结合蛋白的乙酰化和异常聚集，进一步影响RNA加工过程，导致线粒体功能失调和神经元损伤。氧化应激不仅直接作用于神经元，还通过影响胶质细胞的功能，如促进星形胶质细胞释放谷氨酸，增加对运动神经元的兴奋性毒性，从而加剧神经元的损伤。BMAA使神经元细胞谷胱甘肽耗竭来增加氧化应激，引起自由基介导的神经元死亡。

　　BMAA作为一种氨基酸，还可以在神经细胞中积累，并可能结合嵌入到蛋白质中，导致神经元蛋白质的生物活性受损并引起细胞死亡。并且，蛋白质错误折叠常常导致不溶性聚集体的形成，在受影响组织中聚集体的异常聚集是神经退行性疾病中观察到的主要病理变化之一。比如，在诊断过程中，TAR DNA结合蛋白（TDP-43）聚集体是ASL的一种生物标志物，而α-突触核蛋白（α-Syn）聚集体是PD的一种生物标志物。

　　神经黑色素缺陷是当前PD的致病假说之一。BMAA对黑色素正常代谢途径的干扰，会导致儿茶酚胺的代谢物过量，诱导线粒体功能障碍、自由基积累、脂质过氧化、蛋白质降解途径改变和α-Syn聚集成具有神经毒性的低聚物，导致初级神经元老化。通过与神经黑色素的相互作用，即使BMAA没有嵌入蛋白质中，BMAA也可以长期储存，并在整个生命周期中释放，从而可能导致大脑受损，特别是慢性炎症和胶质增生，更容易诱发神经退行性疾病。

　　结语

　　随着越来越多的研究不断揭示BMAA的神经毒性，环境因素带来的健康风险不容忽视。近年来，中国多个大型淡水湖泊，如鄱阳湖、太湖、巢湖等，均遭遇了蓝藻水华污染。这些地区的蓝藻被用作有机肥，导致BMAA进入农田，进而对作物及人体健康构成威胁。因此，目前迫切需要建立和完善BMAA的检测方法，对于那些可能暴露于BMAA的高风险人群，监测血液中的BMAA水平可以帮助评估个体的健康风险；同时，BMAA监测可以提供有关个体通过食物或环境暴露的直接证据，帮助识别和控制BMAA的暴露来源，进而采取相应的防护措施，以确保环境和食品安全。此外，BMAA与ALS、PD、AD等神经退行性疾病发病机制之间的关联仍需进一步探究，对于发现新的神经退行性疾病治疗手段和预防措施具有重要意义。

参考文献

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